Лечение фенилкетонурии у детей

Фенилкетонурия у детей и ее лечение

Фенилкетонурия (ФКУ) — генетическое заболевание, характеризующееся нарушениями обмена фенилаланина. Встречается с частотой 1 на 8000–15 000 новорожденных. Выделяют четыре формы ФКУ; существует свыше 400 различных мутаций и несколько метаболических фенотип

Фенилкетонурия (ФКУ) — генетическое заболевание, характеризующееся нарушениями обмена фенилаланина. Встречается с частотой 1 на 8000–15 000 новорожденных. Выделяют четыре формы ФКУ; существует свыше 400 различных мутаций и несколько метаболических фенотипов ФКУ [1].

Определение, патогенез, классификация

Фенилкетонурия — наследственная аминоацидопатия, связанная с нарушением метаболизма фенилаланина, в результате мутационной блокады ферментов приводящая к стойкой хронической интоксикации и поражению ЦНС c выраженным снижением интеллекта и неврологическим дефицитом [1, 2].

Основное значение в патогенезе классической ФКУ имеет неспособность фенилаланингидроксилазы перерабатывать фенилаланин до тирозина. В результате в организме накапливается фенилаланин и продукты его аномального обмена (фенилпировиноградная, фенилуксусная, фенилмолочная кислоты) [1–3].

В числе других патогенетических факторов рассматриваются нарушения аминокислотного транспорта через гематоэнцефалический барьер, нарушения церебрального пула аминокислот с последующим нарушением синтеза протеолипидных белков, нарушения миелинизации, низкие уровни нейротрансмиттеров (серотонин и др.) [1–4].

Фенилкетонурия I (классическая или тяжелая) — аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутацией гена фенилаланингидроксилазы (длинное плечо хромосомы 12); выявлены 12 различных гаплотипов, из которых около 90% ФКУ ассоциировано с четырьмя гаплотипами. Наиболее частые мутации в гене фенилаланингидроксилазы: R408W, R261Q, IVS10 nt 546, Y414C. В основе болезни — дефицит фенилаланин-4-гидроксилазы, обеспечивающей конверсию фенилаланина в тирозин, что приводит к накоплению в тканях и физиологических жидкостях фенилаланина и его метаболитов [1–4].

Особую группу составляют атипичные варианты ФКУ, при которых клиническая картина напоминает классическую форму болезни, но по показателям развития, несмотря на проведение диетотерапии, не отмечается положительной динамики. Эти варианты ФКУ связаны с дефицитом тетрагидроптерина, дегидроптеринредуктазы, 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтазы, гуанозин-5-трифосфатциклогидролазы и т. д. [1–4].

Фенилкетонурия II (атипичная) — аутосомно-рецессивное заболевание, при котором генный дефект локализуется в коротком плече хромосомы 4 (участок 4р15.3), характеризующееся недостаточностью дегидроптеринредуктазы, приводящей к нарушению восстановления активной формы тетрагидробиоптерина (кофактор в гидроксилировании фенилаланина, тирозина и триптофана) в сочетании со снижением в сыворотке крови и спинномозговой жидкости фолатов. Результатом являются метаболические блоки в механизмах превращения фенилаланина в тирозин, а также предшественников нейромедиаторов катехоламинового и серотонинового рядов (L-дофа, 5-окситриптофан). Болезнь описана в 1974 г. [1–4].

Фенилкетонурия III (атипичная) — аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с недостаточностью 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтазы, участвующей в процессе синтеза тетрагидробиоптерина из дигидронеоптеринтрифосфата (описано в 1978 г.). Дефицит тетрагидробиоптерина приводит к расстройствам, сходным с нарушениями при ФКУ II [1–4].

Примаптеринурия — атипичная ФКУ у детей с легкой гиперфенилаланинемией, у которых в моче в больших количествах присутствует примаптерин и некоторые его производные при наличии нормальной концентрации в спинномозговой жидкости нейромедиаторных метаболитов (гомованилиновой и 5-оксииндолуксусной кислот). Энзиматический дефект пока не выявлен [1–4].

Материнская ФКУ — заболевание, сопровождающееся снижением уровня интеллекта (до умственной отсталости) среди потомства женщин, страдающих ФКУ и не получающих специализированную диету в совершеннолетнем возрасте. Патогенез материнской ФКУ детально не изучен, но предполагается ведущая роль хронической интоксикации плода фенилаланином и продуктами его аномального метаболизма [1–4].

R. Koch и соавт. (2008) при аутопсии головного мозга младенца, у матери которого отмечалась ФКУ (без адекватного контроля за уровнем фенилаланина в крови), обнаружили ряд патологических изменений: низкий вес мозга, вентикуломегалию, гипоплазию белого вещества и задержку миелинизации (без признаков астроцитоза); хронических изменений в сером веществе головного мозга не было обнаружено. Предполагается, что нарушения в развитии белого вещества мозга ответственны за формирование неврологического дефицита при материнской ФКУ [5].

В практических целях в медико-генетических центрах РФ используется условная классификация ФКУ, основанная на уровнях содержания фенилаланина в сыворотке крови: классическая (тяжелая или типичная) — уровень фенилаланина выше 20 мг% (1200 мкмоль/л); средняя — 10,1–20 мг% (600–1200 мкмоль/л), а также уровень фенилаланина 8,1–10 мг%, если он устойчив на фоне физиологической нормы потребления белка в рационе питания; легкая (гиперфенилаланинемия, не требующая лечения) — уровень фенилаланина до 8 мг% (480 мкмоль/л) [2].

Клинические проявления и диагностика

При рождении дети с ФКУ I выглядят здоровыми, хотя чаще имеется специ­фический хабитус (светлые волосы, голубые глаза, суховатая кожа). При отсутствии своевременного выявления и лечения болезни в течение первых двух месяцев жизни у них появляется частая и интенсивная рвота и повышенная раздражительность. Между 4 и 9 месяцами становится очевидным выраженное отставание в психомоторном развитии [1–4].

Пациентов отличает специфический («мышиный») запах кожных покровов. Выраженные неврологические нарушения у них редки, но характерны черты гиперактивности и расстройств аутистического спектра. При отсутствии своевременного лечения уровень IQ составляет

В. М. Студеникин, доктор медицинских наук, профессор
Т. Э. Боровик, доктор медицинских наук, профессор
Т. В. Бушуева, кандидат медицинских наук

НЦЗД РАМН, Москва

Фенилкетонурия (ФКУ) у детей

Что такое Фенилкетонурия (ФКУ) у детей —

Фенилкетонурия (ФКУ) у детей — генетическая болезнь, которая характеризуется нарушениями обмена фенилаланина и бывает у 1 из 8000–15 000 новорожденных. Форм фенилкетонурии (ФКУ) всего 4, но существует 400 разных мутаций и метаболические фенотипы заболевания.

Фенилкетонурия — наследственная аминоацидопатия, при которой снижается интеллект ребенка, и возникает неврологический дефицит.

Фенилкетонурия I (классическая или тяжелая) – это аутосомно-рецессивное заболевание, которое возникает вследствие мутации гена фенилаланингидроксилазы. В основе заболевания лежит нехватка фенилаланин-4-гидроксилазы которая обеспечивает превращение фенилаланина в тирозин, результатом чего становится накопление фенилаланина и его метаболитов в тканях и физиологических жидкостях организма ребенка.

Отдельную группу представляю атипичные варианты фенилкетонурии. При них симптомы очень похожи на таковые при классическом варианте заболевания. Но нет положительных продвижений по показателям развития ребенка, даже если проводить нужную диетотерапию. Такие варианты объясняются нехваткой дегидроптеринредуктазы, тетрагидроптерина, гуанозин-5-трифосфатциклогидролазы, 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтазы и пр.

Фенилкетонурия II (атипичная) — аутосомно-рецессивная болезнь, при которой генный дефект находится в коротком плече хромосомы 4. Характеризуется она нехваткой дегидроптеринредуктазы, что приводит к нарушению восстановления активной формы тетрагидробиоптерина, а в спинномозговой жидкости и сыворотке крови снижается уровень фолатов. Результат таких изменений – метаболические блоки в механизмах превращения фенилаланина в тирозин. Заболевание было выявлено еще в конце 20-го века.

Фенилкетонурия III (атипичная) — аутосомно-рецессивная болезнь, которая вызвана недостаточностью 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтазы. Он принимает участие в организме в процессе создания тетрагидробиоптерина из дигидронеоптеринтрифосфата, что было открыто в конце 20-го столетия. Нарушения сходы с таковыми при выше описанной (второй) форме.

Читать еще:  ОРВИ у детей

Примаптеринурия — атипичная фенилкетонурия у детей с легкой гиперфенилаланинемией, у которых присутствует в больших количества в моче примаптерин и часть его производных, а в спинномозговой жидкости нормальная концентрация нейромедиаторных метаболитов.

Материнская ФКУ – болезнь, при которой снижается уровень интеллекта (вплоть до умственной отсталости) среди потомства женщин, которые больны фенилкетонурией и не сидели на специальной идете, когда были совершеннолетними.

Есть предположения, что при материнской ФКУ нарушения в развитии белого вещества мозга ответственны за формирование неврологического дефицита. Было проведено исследование в 2008 году Кочем и его командой. У младенца, рожденного от матери с ФКУ, при аутопсии головного было найдено некоторое количество патологических изменений: вентикуломегалия, низкий вес мозга, задержка миелинизации (признаков астроцитоза не наблюдалось), гипоплазия белого вещества.

В некоторых странах СНГ применяется условная классификация рассматриваемого заболевания по уровню содержания в сыворотке крови фенилаланина:

Фенилкетонурия у детей

Фенилкетонурия — заболевание группы ферментопатий, встречающееся крайне редко. Болезнь характеризуется патологией развития, в основном, умственного, так как происходит поражение центральной нервной системы. Патология возникает из-за нарушения метаболизма аминокислот, в частности фенилаланина. Нерасщепленный фенилаланин образует ряд токсических продуктов, которые провоцируют развитие фенилкетонурии.

Фенилкетонурия — болезнь генетического характера. Это довольно редкий недуг. Сбои в процессе расщепления фенилаланина приводят к тому, что в организме малыша накапливается токсическая концентрация аминокислоты. Фенилаланин проникает в организм вместе с белковой пищей. Токсические вещества губительно действуют на ЦНС, разрушая ее и приводя к слабоумию. Поэтому фенилкетонурию называют еще фенилпировиноградной олигофренией.

Это единственное наследственное заболевание, которое поддается лечению. Если вовремя диагностировать у ребенка недуг, то имеется большая вероятность полного излечения. Причина возникновения этого редкого заболевания у малыша — наследственность с аутосомно-рецессивным течением. Заболевание является следствием наследования по одному дефектному гену от каждого из родителей, которые являются гетерозиготными носителями мутантного гена. Поэтому вероятность возникновения фенилкетонурии повышается у малышей, рожденных в семьях, где супруги являются близкими родственниками.

Определить наличие фенилкетонурии у новорожденного ребенка не представляется возможным. Болезнь никак себя не проявляет до тех пор, пока концентрация токсических веществ в организме не превысит критические нормы и начнет воздействовать на центральную нервную систему. Белок, поступающий с молоком матери, содержит аминокислоту фенилаланин. Нарушение процесса его расщепления приводит к интоксикации организма малыша. Обычно первые заметные признаки заболевания появляются к 2-6 месяцам:

  • вялость, апатия;
  • гипервозбудимость;
  • судороги;
  • срыгивания;
  • мышечная дистония.

Стойкая рвота, которую часто по ошибке принимают за пилоростеноз, по сути является главным симптомом фенилкетонурии у детей.

По мере взросления малыша начинают проявляться более выраженные симптомы заболевания:

  • заторможенность в психомоторном развитии;
  • малыш не встает на ноги, не садиться;
  • не узнает родных ему людей;
  • малыш неактивный, апатичный.

Одновременно с этими признаками появляется специфический “мышиный” запах от потовых выделений и мочи. Кроме того выявляются различные кожные заболевания, начиная от незначительного шелушения до тяжелых проявлений экземы, дерматитов, склеродермии.

Запущенное состояние к 3-4 годам приводит к полной идиотии (олигофрении) и даже гибели ребенка.

Диагностика фенилкетонурии у ребёнка

На сегодняшний день согласно программе неонатального скрининга диагностика фенилкетонурии проводится всем, без исключения, новорожденным малышам. Это так называемый скрининг-тест. Для анализа берется образец капиллярной крови. Для доношенных малышей анализ производится на 3-5 день жизни, а для недоношенных — на 7-ой. Обнаружение гиперфенилаланемии более 2,2 мг% служит сигналом для дальнейшего обследования малыша, который направляется к детскому генетику.

Более точная диагностика заболевания осуществляется на основании рада анализов и исследований:

  • определяется концентрация фенилаланина и тирозина в крови;
  • осуществляется биохимический анализ мочи;
  • выявляется активность печеночных ферментов.

Дополнительно назначаются ЭЭГ и МРТ головного мозга, а также обследования у детского невролога. Если диагноз фенилкетонурии у ребенка подтвердился, то ему назначается индивидуальное лечение, учитывающее возраст ребенка и индивидуальные особенности его организма. Только точно соблюдение всех назначений специалиста, внимательное отношение к здоровью ребенка, позволят вам справиться с выявленным недугом и избежать тяжелых осложнений.

Осложнения

Течение и исход заболевания зависит от многих факторов. В первую очередь, это форма болезни, ее степень тяжести:

  • фенилкетонурия I;
  • фенилкетонурия II;
  • фенилкетонурия III.

Наиболее благоприятный прогноз дается врачами при фенилкетонурии I. При условии строгого соблюдения всех рекомендаций и назначений лечащего врача возможно полное выздоровление без осложнений и последствий.

Фенилкетонурия II и III протекают в более тяжелых формах и прогноз не столь благоприятный. И, все же, все зависит от того, насколько своевременно было начато лечение и как строго вы придерживались назначений врача.

Осложнения при фелкетонурии:

  • умственная отсталость в разной степени, вплоть до полной илигофрении (идиотизма);
  • неизлечимые повреждения ЦНС и головного мозга.

Что можете сделать вы

Единственным методом лечения фенилкетонурии является специальная диета — диетотерапия. Суть диеты заключается в ограничении поступления белка в организм ребенка, который для него является потенциально опасным компонентом. Соблюдать назначенную диету необходимо до наступления половой зрелости, когда организм станет более толерантным к фенилаланину. Ребенок должен находиться под наблюдениям лечащего врача. Не пропускайте назначенные консультации и плановые обследования. Четко выполняйте все назначения врача. Только благодаря вашей настойчивости, терпению и внимательному отношению к здоровью малыша, болезнь может отступить. В противном случае недуг грозит тяжелыми последствиями вплоть до летального исхода.

Что делает врач

На сегодняшний день ведутся активные разработки препаратов, которые позволили бы эффективно расщеплять фенилаланин в организме ребенка, тем самым блокируя развитие заболевания. Наука шагнула далеко вперед в этом вопросе, и уже довольно скоро ожидается появление препаратов, которые позволили бы обходиться без диет при лечении фенилкетонурии.

Лечащий врач порекомендует вам посещение невролога или логопеда, если найдет в этом необходимость. Также широко используются для получения большего эффекта при лечении недуга:

Расширение диеты возможно с возрастанием толерантности к фенилаланину, что, как правило, бывает после 18 лет. Российское законодательство предусматривает обеспечение детей, страдающих фенилкетонурией, лечебным питанием, что осуществляется на бесплатной основе.

Профилактика

Рекомендовать специальные меры по профилактике фенилкетонурии не возможно. Но существует ряд мероприятий, которые позволяют ощутимо снизить риск возникновения заболевания:

  • консультация у генетиков для пар носителей патологического гена и желающих завести малыша;
  • диета и постоянное наблюдение у врача для будущих мам, страдающих данной патологией и являющихся носителем измененного гена;
  • скрининг новорожденных малышей, позволяющий выявить заболевание на самой ранней стадии.
Читать еще:  Как реагировать на истерики ребенка

Лечение фенилкетонурии у детей медикаментозными и иными средствами

Лечение фенилкетонурии имеет комплексный характер и невозможно без специальной диеты. Фенилкетонурия — нелегкий диагноз, но медицинской наукой разработаны соответствующие меры лечения. О том, как надо организовать питание больных фенилкетонурией и какие меры нужно еще предпринять для улучшения состояния ребенка, поговорим в этой статье.

Особенности диеты при фенилкетонурии

Главным требованием в питании таких больных является строгое ограничение поступления в организм белковой пищи. Благодаря такому ограничению активируется расщепление собственных белков. При продолжительной безбелковой диете возможно развитие истощения в теле больного. В этом случае требуется коррекция обменных процессов за счет гидролизатов белков и смесей аминокислот.

Постепенно концентрация фенилаланина в крови больного снижается до нормальных показателей. В таком случае в пищевой рацион допустимо постепенное введение продуктов животного происхождения под контролем уровня фенилаланина в крови. Также в рацион могут вводиться сезонные фрукты и овощи, углеводы и жиры.

Стоит понимать, что достаточный уровень фенилаланина в крови необходим для нормального развития ребенка, однако его накопление в тканях является неприемлемым для этой категории детей.

Строгое соблюдение диетических рекомендаций на протяжении не менее 5 лет позволяет нормально развиваться нервной системе ребенка. С возрастом головной мозг становится более устойчивым к действию фенилаланина и продуктам его метаболизма.

Таким образом, при должном уходе, в возрасте 12-14 лет ребенок может перейти на обычный рацион питания семьи. Однако лечебное питание все же имеет целесообразность в зрелом возрасте, особенно у представителей женского пола при планировании беременности.

Восполнение запасов полезных аминокислот

Грудное вскармливание малышей с фенилкетонурией и прикормы становятся резко ограниченными. Из-за ограничений в питании детский организм недополучает необходимые для роста и развития аминокислоты. На выручку приходит использование специально разработанных смесей для питания при фенилкетонурии:

  • для первого года жизни –Лофенилак, Афенилак;
  • старше 12 месяцев – Фенил-фри, Тетрафен;
  • старше 8-летнего возраста – Максамум-хр.

Лекарственные средства при фенилкетонурии

Медикаментозная терапия заключается в посиндромном ведении пациента. Так, при наличии судорог, назначаются препараты, способствующие их устранению. Рекомендовано также применение средств для стимуляции развития интеллектуальных способностей малышей. Целесообразно назначение ноотропных средств.

Несомненную пользу для здорового развития имеет назначение поликомпонентных витаминно-минеральных комплексов. Особую ценность для организма больных детей имеют:

Разрабатываются и новые препараты, которые позволяют корректировать уровень фенилаланина в крови. Такие медикаментозные средства будут иметь в своем составе фенилаланингидроксилазу, которая представляет собой фермент растительного происхождения, отвечающий за расщепление данной аминокислоты.

Вспомогательные меры для лечения фенилкетонурии

Приветствуется применение лечебного массажа и курсов лечебной физкультуры. Хороший эффект в комплексной реабилитации больного фенилкетонурией может быть достигнут посредством применения иглоукалывания.

Целесообразно также усиленное развитие логического мышления у ребенка, дополнительные занятия по индивидуальной программе. Интеллектуальные способности такого ребенка, как правило, определяются сроками начала и длительности соблюдения диеты, исключающей фенилаланин. Иногда для развития малыша требуются занятия с логопедом.

Фенилкетонурия — тяжелое заболевание, однако должное соблюдение диетических рекомендаций и применение необходимых лекарственных препаратов позволяет предупредить развитие необратимых изменений в организме ребенка.

Своевременное выявление заболевания и предпринятые меры профилактики развития заболевания позволяют вырастить полноценного человека и избежать развития инвалидности от фенилкетонурии.

Татьяна Рязанцева, врач — терапевт, специально для Mirmam.pro

Полезное видео

Лечение фенилкетонурии у детей

«Помню, когда ей было три месяца, она лежала в своей маленькой корзинке на прогулочной палубе корабля. Пока мы путешествовали, я приносила ее сюда, чтобы она дышала утренним воздухом. Люди, прогуливающиеся по палубе, останавливались взглянуть на нее, и меня одолевала гордость, когда они говорили о ее необычной красоте и о разуме в ее глубоких голубых глазах», — так писала о своей первой дочери Кэрол — американская писательница Перл Бак (“The Child Who Never Grew”, 1950). Автор длительно вынашивала идею написать это произведение не только для того, чтобы выразить свою боль, но и помочь другим родителям, находящимся в подобной ситуации. Но можно сказать, что эта новелла стала, вероятно, первым описанием ребенка с далеко не редкой болезнью: в 1960 году Кэрол, сильно отстающей в развитии и обучающейся в специальной школе, поставили диагноз «фенилкетонурия».

Хотя все началось несколько раньше.

В 1934 году физиолог Асбьерн Феллинг, изучавший метаболические расстройства, определил причину необычного запаха мочи у двух норвежских детей с умственной отсталостью: виной тому был избыточный уровень одного из метаболитов фенилаланина — фенилпировиноградной кислоты. Год спустя британцем Пенроузом был предложен термин «фенилкетонурия», а также определен аутосомно-рецессивный тип передачи заболевания. Помимо этого, Пенроуз предложил лечебную диету, но она не была принята. Аналогичная идея, озвученная Джервисом и Бикелем несколько позже, уже в 50-х, стала и остается до сих пор краеугольным камнем в лечении ФКУ. В 60-х микробиолог Роберт Гатри предложил диагностический тест для определения гиперфенилаланинемии: в качестве индикатора он использовал колонии Bacillus subtilis, которым для роста необходим фенилаланин. В наши дни многие страны по всему миру включили тест Гатри (либо более новые тестовые системы, основанные на тандемной масс-спектрометрии) в программы неонатального скрининга, что позволило сразу же приступить к лечению новорожденных и избежать серьезных нарушений интеллекта. Последние 20 лет прошлого века пролили свет на генетическую природу ФКУ, а в конце первого десятилетия 21-го века была сформирована база данных мутаций гена фермента фенилаланингидроксилазы, являющихся причиной развития заболевания. Примерно в это же время были установлены генетические причины нарушения метаболизма тетрагидробиоптерина.

Итак…

Фенилкетонурия (ФКУ) — врожденное нарушение метаболизма фенилаланина, приводящее к избыточному накоплению в биологических жидкостях фенилаланина (гиперфенилаланинемии, ГФА) и его дериватов.
Наиболее часто (

97–98 %) развитие ФКУ обусловлено мутацией гена фенилаланингидроксилазы (ФАГ), локализованного на длинном плече 12 хромосомы, участке 12q22–q24.1, которая наследуется аутосомно-рецессивно. Данный фермент лимитирует реакцию превращения фенилаланина в тирозин, и уровень ГФА, и, соответственно, тяжесть заболевания напрямую зависят от его активности, которая определяется особенностями мутации гена.

2–3 % случаев ФКУ вызвана недостаточностью тетрагидробиоптерина, которая развивается из-за мутацией гена одного или нескольких ферментов, регулирующих его обмен (BH4-дефицитная ФКУ). BH4 является коферментом ФАГ, а также некоторых других энзимов, опосредующих синтез дофамина и серотонина (см. рис.1).

В МКБ-10 выделяют «классическую ФКУ» и «другие гиперфенилаланинемии».
«Классический» вариант заболевания дифференцируется по степени тяжести согласно уровню фенилаланина в крови (см. табл.1)

Таблица 1 | Классификация классической ФКУ по степени тяжести

ФКУ * — фенилкетонурия; ГФА ** — гиперфенилаланинемия

Благодаря результатам генетических исследований была создана классификация, отражающая этиопатогенез ГФА и ФКУ (см. табл.2)

Читать еще:  Белки жиры и углеводы в детском питании

Таблица 2 | Этиопатогенетическая классификация фенилкетонурии и гиперфенилаланинемии

ФАГ * — фенилаланингидроксилаза; ФКУ ** — фенилкетонурия; ГФА *** — гиперфенилаланинемия; BH4 **** — тетрагидробиоптерин

Другие ГФА встречаются как при физиологических, так и при патологических состояниях. У новорожденных может быть транзиторное повышение уровня фенилаланина в крови до патологических значений ввиду незрелости ферментных систем печени или избыточного белкового питания матери, но, как правило, состояние это не длительно, а клинические проявление незначительны либо вовсе отсутствуют. Патологическая ГФА может сопровождать поражения печени различной этиологии и в этом случае будет имеет вторичный характер.

Патогенез

Фенилаланин является незаменимой аминокислотой, поступающей в организм человека преимущественно в составе белковых продуктов животного происхождения. Большая часть этой аминокислоты расходуется на синтез собственных белков организма, а оставшаяся часть — на синтез тирозина, что является главным путем катаболизма фенилаланина. Эта реакция регулируется ферментом ФАГ при участии кофермента BH4 (см. рис 1). Отсутствие данного энзима либо его малое количество (при ФКУ от 0 до 50 % нормальной активности фермента) приводит к накоплению фенилаланина и развитию клинической картины ФКУ различной степени тяжести. Не утилизированный фенилаланин катаболизируется по минорному пути с образованием токсичных продуктов (фенилацетата, фенилпирувата,фениллактата), а сниженное образование тирозина влечет за собой нарушение синтеза гормонов щитовидной железы, нейротрансмиттеров и пигментов меланоцитов (меланинов). Помимо участия в синтезе тирозина, BH4 является коферментом в реакциях образования ДОФА и серотонина.
Также на количество медиаторов ЦНС влияет и само количество фенилаланина. Дело в том, что в норме фенилаланин, а также тирозин (как уже было обозначено выше — предшественник дофамина, норадреналина и адреналина) и триптофан (предшественник серотонина) преодолевают гематоэнцефалический барьер при помощи переносчика больших нейтральных аминокислот LAT1. Возросший при ФКУ уровень фенилаланина может ингибировать LAT1, препятствуя поступлению иных субстратов в нейроны.

Рисунок 1 | метаболизм фенилаланина

Клиническая картина

Первые симптомы нелеченной ФАГ-зависимой ФКУ появляются, как правило, на первом году жизни ребенка, достигая максимума ко второму полугодию. Сперва обращает на себя внимание вялость ребенка либо, напротив, его беспокойство, возбужденность и срыгивания, нарушение мышечного тонуса, судороги, а также специфический затхлый запах мочи, названный «мышиным». Кроме того, нередко ФКУ проявляется эпилептическими приступами в виде абсансов, кивков, генерализованных судорог. Несколько позже, по мере роста ребенка, становится очевидным его задержка в моторном и нервно-психическом развитии. Болезнь, при отсутствии лечения, прогрессирует медленно, но неуклонно, приводя к глубокой олигофрении, несформированности речи, отсутствию игровой и предметной деятельности. Фенотипически для детей и взрослых, больных ФКУ, характерна гипопигментации кожи, волос и радужки.
При BH4-дефицитной ФКУ, помимо вышеобозначенных признаков, из-за большей недостаточности нейротрансмиттеров ЦНС выявляются атаксия, тремор, нарушения мышечного тонуса, гипокинезия, нарушения терморегуляции, затруднение глотания и поперхивания.

Диагностика

Первый этап лабораторной диагностики проводится на 3–7-й день жизни (но не ранее, чем через 2 дня от начала энтерального питания) новорожденного в рамках неонатального скрининга путем определения уровня фенилаланина на сухом пятне крови с помощью флюориметрии или тандемной масс-спектрометрии. При ГФА (фенилаланин > 120 мкмоль/л или > 2 мг/дл) проводится ретест. Если при повторном исследовании были получены подобные результаты, переходят ко второму этапу — определению отношения фенилаланин/тирозин. Этот косвенный метод позволяет провести дифференциальную диагностику между ФАГ-зависимой и BH4-зависимой ФКУ, что важно для назначения правильного лечения. Кроме лабораторных методов с целью уточнения типа заболевания используют молекулярно-генетические методы.
При отсутствие возможности провести неонатальный скрининг, в постановке диагноза опираются на клиническую картину, биохимические показатели, генеалогический анамнез, молекулярно-генетическую диагностику.
При выявлении легкой ГФА необходимо дальнейшее наблюдение и повторная диагностика.

Лечение

Основная цель терапии ФКУ — снижение уровня фенилаланина в крови для избежания нарушения моторного и нервно-психического развития ребенка — , достигается следующими методами:

    Гипофенилаланиновая диета — основной способ лечения уже более 60 лет. Для уменьшения поступления фенилаланина больным следует ограничивать прием высокобелковой пищи (мясо, рыба, яйца, молочные продукты, орехи, бобовые и др.) и вводить в рацион растительные продукты с высоким содержанием тирозина. Строгость диеты напрямую зависит от степени ГФА, меню должно составляться с опорой на факт «1 г белка =

50 мг фенилаланина», возрастные физиологические нормы потребности в фенилаланине, тирозине и соотношение Б/Ж/У. У детей первого года жизни возможно употребление женского молока или молочных смесей при соответствующем расчете рациона и строгом контроле уровня фенилаланина в крови. Для восполнения недостающего белка используются аминокислотные смеси с низким содержанием фенилаланина и высоким содержанием тирозина, у детей старшего возраста компенсация происходит за счет растительных продуктов. Большой недостаток данного способа лечения — низкий комплаенс, особенно у детей подросткового возраста. Но при хорошей приверженности пациентов к диете снижение IQ можно свести к минимуму.
Некоторыми исследователями были получены данные об эффективности применения гликомакропептидов в диете. Гликомакропептиды (GLP, glycomacropeptides) — белки, получаемые из молочной сыворотки, которая богата валином, изолейцином, треонином и при этом содержит низкий уровень фенилаланина. Их использование позволило бы сделать гипофенилаланиновую диету более физиологичной, но для широкого применения необходимы дальнейшие исследования и подтверждение безопасности применения GLP в течение длительного срока.

  • Заместительная терапия BH4. Из-за участия BH4 в нескольких важных реакциях у больных BH4-зависимой формой ФКУ даже при хорошем соблюдении гипофенилаланиновой диеты остается симптоматика заболевания. В таком случае, как только на втором этапе лабораторной диагностики и/или на этапе медико-генетической диагностики подтверждается диагноз BH4-зависимой ФКУ, больным проводится тест на потенциальную чувствительность к сапроптерину дигидрохлориду — синтетическому аналогу BH4.
  • Иные методы лечения, имеющие потенциал:

    1. Большие нейтральные аминокислоты (The LNAAs, large neutral amino acids). Как было указано выше, фенилаланин способен конкурировать с другими аминокислотами (тирозин, триптофан) при взаимодействии с переносчиком LAT1. Некоторыми авторами было предположено, что в слизистой кишечника имеется подобный механизм, и при увеличении концентрации LNAAs всасывание фенилаланина будет уменьшаться.
    2. Генная терапия. Этот метод лечения мог бы стать идеальным решением, но в данный момент был тестирован лишь на мышах и требует дальнейшей серьезной разработки.
    3. Энзимотерапия фенилаланинамиаклиазой (PAL, phenylalanine ammonia-lyase). PAL — это фермент растений и дрожжевых грибков, осуществляющий катаболизм фенилаланина по альтернативному пути с образованием транс-циннамата и аммиака. За три последних десятилетия на мышах изучалось влияние PAL, внедренного в организм животного различными путями, начиная от оральных и инъекционных препаратов вплоть до помещения в кишечник генномодифицированных амеб, но, как и в случае с генной терапией, этот способ лечения требует дальнейшего изучения и разработки.
    Ссылка на основную публикацию
    Adblock
    detector